ETH Zürich. (3/4/11). "Pressemitteilung: Mit Atemanalyse zur richtigen Medikamentendosierung. Mit einem massenspektrometrischen Verfahren können ETH-Forscher direkt in der Atemluft die Abbauprodukte eines Epilepsie-Medikaments messen".

	Organisation	ETH Zürich (ETHZ)
	Product	mass spectrometry solution/method
	Person	Zenobi, Renato (ETH Zürich 201006 Professor Dept of Chemistry)

Mit einem massenspektrometrischen Verfahren können ETH-Forscher direkt in der Atemluft die Abbauprodukte eines Epilepsie-Medikamentes messen. Eine Vereinfachung für Patienten und ein Schritt hin zu personalisierter Medizin.

[Foto] Der Kegel (Bildmitte) saugt die ionisierte Atemluft an, um sie dem Massenspektrometer zuzuführen (Bild: Peter Rüegg / ETH Zürich) (mehr Bilder)

Vergammeltes Fleisch, Pestizide auf Gemüse oder Obst, Melamin in der Milch: es gibt kaum ein Feld der chemischen Analytik, das ETH-Professor Renato Zenobi nicht bereits mit massenspektroskopischen Methoden bearbeitet hat. Nun fügt er dieser Reihe eine weitere Analysemethode hinzu, die auf Massenspektrometrie beruht: die Analyse von Atemluft, um die Abbauprodukte eines Medikamentes gegen Epilepsie aufzuspüren.

"Der Atem enthält hunderte von chemischen Substanzen", sagt Zenobi, "in der Analyse von Atemluft liegt deshalb viel Potenzial für die medizinische Diagnostik." So können viele Medikamente und deren Abbauprodukte den Körper über die Nieren oder zu einem geringen Teil auch über die Lunge und die Atemluft verlassen. Auf das Thema Epilepsie ist der ETH-Professor für Analytische Chemie jedoch per Zufall gestossen. Einer seiner früheren Mitarbeiter sei auf Valproinsäure (VPA), ein Antiepileptikum, angewiesen gewesen, sagt er. VPA unterdrückt epileptische Anfälle. Um die richtige Dosis des Medikaments für einen Patienten abzuklären, muss sich dieser alle paar Wochen Blut nehmen lassen, um die VPA-Konzentration zu messen. Zenobi vermutete aber, dass der Wirkstoff oder dessen Abbauprodukte im Atem von Patienten nachweisbar sind, so dass die Blutentnahme und -analyse in Zukunft einer einfachen, nicht-invasiven Atemanalyse weichen könnte.

Testresultat direkt und einfach erhalten

Das Testverfahren, das hauptsächlich von Zenobis ehemaligem Postdoc Gerardo Gamez und in Zusammenarbeit mit Forschern aus China und Bremen sowie des Schweizerischen Epilepsie-Zentrums entwickelt wurde, gleicht früheren aus dieser ETH-Gruppe stammenden Analytikmethoden. Zum Testen der Atemluft genügt es, dass die Person in ein Röhrchen bläst. Die Atemluft gelangt über ein beheiztes Teflonrohr zum Bereich, wo die ausgeatmete Luft durch Anlagerung von Protonen ionisiert wird. Die nunmehr geladenen chemischen Verbindungen werden durch eine kleine Öffnung in das Massenspektrometer eingesaugt, wo sie schliesslich ihrer Masse entsprechend getrennt und gemessen werden. Proben vorzubehandeln oder aufzubewahren ist nicht nötig.

Derzeit ist das Analysegerät jedoch noch unhandlich und weit davon entfernt, so praktisch zu werden wie ein Alkoholtestgerät der Polizei. Denn zum Massenspektrometer gehören auch Pumpen, welche die Proben ins Vacuum im Massenspektrometer hineinsaugen. "Dennoch ist diese Methode direkt und einfach, nicht-invasiv, schmerzfrei und stellt einen wichtigen Schritt hin zu einer personalisierten Medikamentation dar", sagt der ETH-Professor.

Erster Test ergibt Volltreffer

Als erstes testete er seinen an Epilepsie leidenden Mitarbeiter und als Kontrolle auch Gesunde. Die Spektren, die das Massenspektrometer für die Atemluft des Epilepsie-Patienten ergab, zeigten zwei deutliche Signale, die im Atem von Gesunden nicht zu finden waren. Erhielten aber gesunde Freiwillige eine Dosis VPA, entdeckte man in ihrem Atem dieselben Signale wie bei Personen in VPA-Behandlung.

Weitere Abklärungen zeigten den Forschenden, dass der Ausschlag, den das schwerere Molekül verursachte, einem VPA-Abbauprodukt zuzuweisen war, das ein Ammonium an sich bindet. Der zweite Ausschlag entsprach exakt der gleichen Verbindung, nach Abspaltung von Ammoniak. Das VPA-Abbauprodukt war der Forschung bis dato unbekannt . Die ETH-Chemiker entdeckten daher im Atem mit einem Schlag sowohl einen neuen Metaboliten als auch einen neuen Biomarker für VPA.

Die Forscher verglichen überdies die VPA-Werte aus Bluttests mit den Atemanalysen. Dabei zeigten sie, dass VPA-behandelte Patienten stets diesen Metaboliten ausatmen und dessen Konzentration in der Atemluft mit den Blutwerten von VPA gut übereinstimmten. Zenobi und seine Mitarbeiter konnten auch einen klaren linearen Zusammenhang zwischen der Signalhöhe des Abbauprodukts im Massenspektrometer und der Konzentration von freiem VPA im Blut erstellen. Je höher der Blutwert, desto stärker war das Signal im Massenspektrometer. Die Analyse mit diesem Gerät gab letztlich auch Auskunft darüber, wie rasch der Körper VPA aus dem Blut entfernt. Es nimmt, so zeigt Zenobi, über die Zeit exponentiell ab.

Nicht-invasive Diagnostik immer wichtiger

Nicht-invasive Diagnostik gewinnt in der modernen Medizin an Bedeutung. Sie ist oft einfacher anzuwenden und belastet die Patientinnen und Patienten weniger als invasive Methoden, wie Blutentnahmen oder Biopsien. Renato Zenobi ist denn auch überzeugt, dass seine neue Diagnostikmethode für VPA-behandelte Patienten Zukunft hat.

"Die Methode ist jedoch dermassen breit und universell anwendbar, dass man sich auch viele andere Substanzen in der Atemluft vornehmen kann", sagt er. Der ETH-Professor kann sich deshalb gut vorstellen, dass dereinst jede Arztpraxis über ein Massenspektrometer verfügt, mit dem verschiedenste Diagnosen möglich sind.

Die vielen Gesichter der Epilepsie

In der Schweiz sind rund 70'000 Menschen von Epilepsie betroffen, 15'000 davon sind Kinder. Fünf Prozent aller Menschen erleiden in ihrem Leben einen epileptischen Anfall, ein Prozent erkrankt im Lauf des Lebens an Epilepsie. Es gibt nicht nur eine Form von Epilepsie, die Medizin unterscheidet bis zu 30 verschiedene Arten davon. Bis zu 70 Prozent aller Epilepsien lassen sich medikamentös gut behandeln. Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das um 1970 entwickelt wurde. Zusammen mit Carbamazepin ist es das am häufigsten verwendete Medikament gegen Epilepsie. Mit diesen beiden Medikamenten werden in Europa nach wie vor mehr als die Hälfte aller Menschen mit Epilepsie behandelt. In den vergangenen 10 Jahren wurden jedoch viele neue Antiepileptika entwickelt und eingeführt.

Literaturhinweis

Gamez G, Zhu L, Disko A, Chen H, Azov V, Chingin K, Krämer G & Zenobi R. Real-time, in vivo monitoring and pharmacokinetics of valproic acid via a novel biomarker in exhaled breath. ChemComm., 2011. Doi:10.1039/c1cc10343a

[Foto] Schema der direkten Atemluft-Analyse mittels Massenspektrometrie (Bild: zVg R. Zenobi / ETH Zürich)

Record changed: 2011-11-25

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